在國際范圍內(nèi)，仿制藥在保障基本醫(yī)療供給，滿足人民群眾藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性、降低醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用支出等方面發(fā)揮了重要的作用，市場滲透率和普及率顯著提升。國際市場研究機(jī)構(gòu)IMARC數(shù)據(jù)顯示，2020年全球仿制藥市場規(guī)模達(dá)到3860億美元，到2026年預(yù)計(jì)將突破5000億美元。然而，在全球疫情對仿制藥市場的沖擊以及國內(nèi)大環(huán)境的雙重影響下，仿制藥企業(yè)正面臨著前所未有的壓力。

  作為仿制藥大國，如何為我國仿制藥企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展培育“沃土”，是當(dāng)前和今后一個時期的重要任務(wù)。仿制藥一致性評價工作是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有歷史意義的重大事件，對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體升級具有重大意義。為借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，以更好地理解我國仿制藥審評審批工作，本文綜述了國際重點(diǎn)國家（地區(qū)）的仿制藥審評審批制度，以期早日實(shí)現(xiàn)我國仿制藥質(zhì)量與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，幫助我國仿制藥企業(yè)走出國門，邁向國際市場。

01美國仿制藥審評審批程序

  在醫(yī)藥技術(shù)飛速發(fā)展和前所未有的多重挑戰(zhàn)下，美國FDA的仿制藥計(jì)劃（Generic Drug Program）切實(shí)保障了公眾能夠持續(xù)不斷的獲得價更廉、質(zhì)更高的藥物。

  當(dāng)前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的仿制藥將近2萬種，每10張?zhí)幏街斜阌?張使用仿制藥，且在過去的十年間,仿制藥已為美國醫(yī)療健康系統(tǒng)節(jié)約達(dá)2.2萬億美元的開支。提高仿制藥供應(yīng)保障不僅有助于增強(qiáng)市場競爭性，更有助于提高公眾的治療效價和可及性。

（一）機(jī)構(gòu)職責(zé)

  FDA批準(zhǔn)的仿制藥約占美國處方的90%，所有獲批的仿制藥與原研藥在強(qiáng)度、質(zhì)量、性能和純度等方面均相同。作為世界公認(rèn)的最嚴(yán)格的藥品科學(xué)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA藥品審評與研究中心（CDER）下設(shè)的仿制藥辦公室（OGD）負(fù)責(zé)仿制藥審評，以確保向公眾提供高質(zhì)量、負(fù)擔(dān)得起的仿制藥。OGD由1個直屬辦公室和5個下屬辦公室組成，員工總數(shù)超過500人。

圖1：美國仿制藥辦公室組織結(jié)構(gòu)

來源：根據(jù)公開資料整理  

  在1984年美國《藥品價格競爭和專利期修正法》（Hatch—Waxman法案）通過之前，仿制藥的審批程序與原研藥基本相同，仿制藥上市前需要與原研藥開展相等的安全性和有效性等研究，導(dǎo)致仿制藥上市時間滯后、成本居高不下。Hatch—Waxman法案則極大地簡化了仿制藥上市審批程序，仿制藥企業(yè)無需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性即可，稱為簡略新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。此外，F(xiàn)DA還建立了仿制藥生物等效性的具體指南數(shù)據(jù)庫，為仿制藥企業(yè)開展生物等效性研究提供指導(dǎo)和幫助。

（二）參比制劑

  為了避免仿制藥與原研藥在療效上出現(xiàn)偏差，F(xiàn)DA規(guī)定了相同化學(xué)成分藥物的參比制劑，仿制藥只能將該參比制劑作為評價體內(nèi)或體外治療等效性的標(biāo)準(zhǔn)藥物。仿制藥與參比制劑應(yīng)具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和說明書。FDA將仿制藥參比制劑分為藥學(xué)參比制劑（reference listed drug，RLD）和生物等效性參比制劑（reference standard，RS）。

表1：美國仿制藥參比制劑

  來源：根據(jù)公開資料整理注：《經(jīng)過治療等效性評價批準(zhǔn)的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），簡稱橙皮書（Orange Book），收錄經(jīng)由FDA審批的全部藥品。

（三）審評程序

  仿制藥企業(yè)按照相應(yīng)的要求完成生物等效性研究后，即可向OGD提交ANDA。申請者需提交包括管理和處方信息、總結(jié)和概述、產(chǎn)品質(zhì)量信息和臨床研究報(bào)告等4個部分的通用技術(shù)文件（CTD），其中最核心的“臨床研究報(bào)告”提交的是生物等效性方面的信息。經(jīng)過初步審查資料完整性后，技術(shù)審評員同步開始質(zhì)量審評、生產(chǎn)企業(yè)設(shè)施檢查、標(biāo)簽審評和生物等效性審評，通過審評后即可獲得ANDA批準(zhǔn)，審評時限一般為180天左右。

  OGD在支持仿制藥開發(fā)和評估方面還采取了一系列積極主動和協(xié)作的舉措，有利于企業(yè)開發(fā)和提交更高質(zhì)量的仿制藥申請，進(jìn)而讓公眾更及時地獲得安全、有效的仿制藥。

1.問答式審評 

  問答式審評（Question based Review，QbR）是指OGD開發(fā)的一項(xiàng)基于問題的審查，用于對ANDA的化學(xué)、制造與控制（Chemistry，Manufacturing and Controls，CMC）評估，重點(diǎn)在于審查藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQA）。

  QbR審評原則：1）產(chǎn)品質(zhì)量源于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、開發(fā)和制造，產(chǎn)品測試只用于質(zhì)量的確認(rèn)；2）基于仿制藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審評，并最大限度地合理運(yùn)用審評時間、精力和資源；3）基于現(xiàn)有審評體系的良好經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行審評；4）運(yùn)用前沿科學(xué)理論與知識，加強(qiáng)與申辦者交流，確保高質(zhì)量審評。

  QbR目的和意義：1）幫助OGD有效評估制劑的CQA并有力控制配方、生產(chǎn)工藝及參數(shù)；2）幫助制藥企業(yè)了解OGD審評標(biāo)準(zhǔn)，提高審評透明度；3）指導(dǎo)制藥企業(yè)將藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開發(fā)，保證藥品質(zhì)量并有助于對仿制藥開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

  通過QbR可有效指導(dǎo)作為ICH通用技術(shù)文件(CTD)一部分的質(zhì)量綜述（QOS）的內(nèi)容和格式，使申辦者通過QOS即可直接提交QbR問題的答案，避免重復(fù)提交和回答OGD的問題，極大地減少了審評時間以及最大限度地減少與長周期審批相關(guān)的低效、耗時的環(huán)節(jié)，特別是在審評普通藥品的情況下。

2.Pre-ANDA計(jì)劃

  Pre-ANDA計(jì)劃，即ANDA提交前計(jì)劃（pre-ANDA program）是2017年美國總統(tǒng)簽署的《仿制藥使用者付費(fèi)法案II》（GDUFA II）中規(guī)定的一項(xiàng)新計(jì)劃，旨在為ANDA申請者向FDA提交ANDA之前提供幫助，協(xié)助申請者提交完整申請、提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評效率、減少復(fù)雜仿制藥ANDA審評輪次，最終達(dá)到提高復(fù)雜仿制藥可及性的目標(biāo)。該援助計(jì)劃包括ANDA前會議。

  對于ANDA申請者來講，Pre-ANDA計(jì)劃是一個具有一定價值的信息資源，通過書面溝通和會議，可為申請者提供產(chǎn)品開發(fā)協(xié)助以及提交前和中期審查周期會議，以幫助闡明產(chǎn)品開發(fā)早期和申請審查期間的監(jiān)管意圖。Pre-ANDA會議類型包括：藥物研發(fā)會議（Product development meeting）、提交申請前會議（Pre-submission meeting）、審評中期會議（Mid-review cycle meeting）。

  Pre-ANDA計(jì)劃重點(diǎn)關(guān)注復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品，例如一些吸入或注射產(chǎn)品，即使在產(chǎn)品專利和獨(dú)占權(quán)不再阻礙仿制藥批準(zhǔn)之后，其對于仿制藥企業(yè)仍具有一定的挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致部分仿制藥領(lǐng)域缺乏競爭。通過Pre-ANDA計(jì)劃，可以幫助仿制藥企業(yè)致力于競爭尚不充分的領(lǐng)域，以期提高研發(fā)回報(bào)率。

3.藥品競爭行動計(jì)劃（DCAP）

  2017年，F(xiàn)DA宣布實(shí)施藥品競爭行動計(jì)劃（Drug Competition Action Plan，DCAP），以進(jìn)一步鼓勵仿制藥良性競爭，提高仿制藥審評效率、監(jiān)管科學(xué)性和透明度。

  DCAP重點(diǎn)關(guān)注3個關(guān)鍵領(lǐng)域：提高仿制藥開發(fā)、審評和批準(zhǔn)的效率；最大限度地提高復(fù)雜仿制藥的監(jiān)管科學(xué)性和透明度；填補(bǔ)漏洞，使原研藥企業(yè)能夠以阻礙仿制藥競爭的方式與監(jiān)管體系“博弈”。

  創(chuàng)新藥物的開發(fā)至關(guān)重要，然而一旦其專利和獨(dú)占期結(jié)束，獲得低成本替代品對公眾健康乃至國家醫(yī)療健康系統(tǒng)具有重要意義。FDA通過DCAP，幫助消除了仿制藥開發(fā)和市場準(zhǔn)入的障礙，進(jìn)一步刺激市場競爭，使公眾能夠以可負(fù)擔(dān)的價格獲得所需的藥物。

（四）市場保護(hù)

  美國具有比較完整的仿制藥法律法規(guī)體系，Hatch—Waxman法案中規(guī)定了首仿藥制度、專利期補(bǔ)償制度、市場獨(dú)占制度等制度。其中，首仿藥的專利挑戰(zhàn)制度及180天市場獨(dú)占期的規(guī)定，在一定程度上保護(hù)了首仿藥企業(yè)的市場優(yōu)勢。這些制度共同平衡了仿制藥企業(yè)和原研藥企業(yè)的利益，既促進(jìn)了原研藥的創(chuàng)新，也促進(jìn)了仿制藥的加速上市。

  總結(jié)：通過對美國仿制藥審評審批程序進(jìn)行梳理可以看出，美國設(shè)立專門機(jī)構(gòu)審評仿制藥，由專業(yè)的審評人員負(fù)責(zé)仿制藥審評工作。此外，F(xiàn)DA建立了各種類型的數(shù)據(jù)庫，并針對每個藥品均制定了生物等效性試驗(yàn)指南，企業(yè)只需參照指南規(guī)范操作即可。

02 歐盟仿制藥審評審批程序

  作為歐洲醫(yī)療保健系統(tǒng)的基石，仿制藥在審評、質(zhì)量、制造、上市后監(jiān)管、藥物警戒等方面受到嚴(yán)格的歐盟和各成員國法規(guī)的約束，以確保最高水平的安全性、質(zhì)量和有效性。隨著醫(yī)療保健服務(wù)需求的不斷增長，仿制藥為患者提供了可負(fù)擔(dān)得起的治療方法，顯著提高了藥物可及性，進(jìn)一步改變了歐洲醫(yī)療保健體系。

（一）機(jī)構(gòu)職責(zé)

  歐盟是由27個成員國組成的聯(lián)盟，各成員國通過共同簽署的條約協(xié)調(diào)和約束各自的行政行為，因此歐盟的藥品審評審批程序和制度較美國和中國等其他國家更為復(fù)雜，目前尚未建立統(tǒng)一的審評審批程序。

  歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）下設(shè)的人用藥品委員會（CHMP）負(fù)責(zé)處理人用藥品注冊審評中的科學(xué)技術(shù)問題，負(fù)責(zé)對上市前藥品進(jìn)行評估、對上市后藥品進(jìn)行監(jiān)管、對各成員國不一致意見進(jìn)行仲裁。

（二）參比制劑

  與美國不同，EMA沒有橙皮書，也沒有法定的參比制劑，但這并不意味著在歐洲開發(fā)仿制藥不需要參比制劑。根據(jù)2001/83/EC指令，參比制劑是指根據(jù)相關(guān)要求經(jīng)審評在歐盟獲有關(guān)成員國批準(zhǔn)上市的藥品，其資料應(yīng)按照CTD格式和要求提交（包括藥學(xué)、臨床前和臨床研究等相關(guān)信息），且已在歐洲至少上市銷售8年的藥品。鑒于歐盟是由多成員國組成，因此沒有統(tǒng)一的參比制劑目錄，申辦者可以根據(jù)審評方式的不同，選擇不同的參比制劑。此外，若申辦者的目標(biāo)成員國未有相應(yīng)的參比制劑上市，則可選擇已被歐盟委員會或其他成員國監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)上市的參比制劑展開研究。

1.集中審評程序上市的參比制劑：仿制藥申請自動按照集中審批程序進(jìn)行，申請人需與EMA提前進(jìn)行溝通，且所使用的參比制劑信息需列入藥品的公開評估報(bào)告中。

2.非集中審評程序上市的參比制劑：申請人需要申請并說明產(chǎn)品滿足以下條件即可選擇集中審評程序：（1）具有顯著的治療新穎性、科學(xué)性或者技術(shù)創(chuàng)新性；（2）產(chǎn)品在整個歐盟范圍上市后對患者是有意義的。

（三）審評程序

  歐盟的仿制藥申請上市主要通過集中審評程序和非集中審評程序，其中非集中審評程序包括互認(rèn)可審批程序和成員國審批程序。

1.集中審評程序 

  審評對象：1）仿制藥的參比制劑通過集中審評程序上市的，該仿制藥可以自動按照集中審評程序進(jìn)行申請，在遞交材料前需與EMA溝通，表明希望通過集中審評程序進(jìn)行申報(bào)。2）仿制藥的參比制劑通過非集中審評程序上市的，申辦者申請時需說明該產(chǎn)品滿足以下條件：①具有顯著的治療新穎性、科學(xué)性或技術(shù)創(chuàng)新性；②產(chǎn)品在整個歐盟范圍上市對歐盟患者具有治療效果。

  審評流程：EMA負(fù)責(zé)對申請集中審評程序的上市許可申請進(jìn)行技術(shù)審評，CHMP在210內(nèi)給予審評意見和評估報(bào)告。材料審核通過后，申請者需在46天內(nèi)提交相關(guān)資料。CHMP形成最終報(bào)告并提交歐盟委員會及各成員國，歐盟委員會決定是否同意上市許可。通過該程序上市的藥品可以在歐盟各成員國中自由流通和銷售使用。

2.非集中審評程序 

（1）互認(rèn)可審評程序

  審評對象：1）適用于申請?jiān)跀?shù)個歐盟成員國同時上市，且也不屬于強(qiáng)制集中審評程序范疇的仿制藥。2）已經(jīng)在至少一個歐盟成員國獲準(zhǔn)上市，且希望在其他成員國獲得同樣批準(zhǔn)的仿制藥。

  審評流程：以首個批準(zhǔn)仿制藥的國家為參照成員國，同時向參照國和意向成員國提交申請。參照成員國通過申請后，即可在參照成員國及意向成員國境內(nèi)銷售使用該藥品，審評流程在90天內(nèi)完成。若成員國之間出現(xiàn)爭議，則由CHMP進(jìn)行仲裁。

（2）成員國審評程序 

  審評對象：適用于申報(bào)的仿制藥僅計(jì)劃在意向成員國上市，且該產(chǎn)品不屬于強(qiáng)制集中審評程序范疇的仿制藥。

  審評流程：申請者向意向成員國提交申請，由意向成員國監(jiān)管當(dāng)局依照其法規(guī)和技術(shù)要求對仿制藥進(jìn)行審評，通過后即可在該成員國境內(nèi)銷售使用。

（四）市場保護(hù)

  歐盟是世界上藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)獨(dú)占保護(hù)期最長的地區(qū)，EMA給予新藥長達(dá)8年的數(shù)據(jù)保護(hù)期，外加2年的市場獨(dú)占期，共10年的市場保護(hù)期。當(dāng)新藥8年保護(hù)期到期后，仿制藥企業(yè)可以遞交上市申請，審批通過后，需要等到2年市場獨(dú)占期到期后方可投放上市。此外，在8年數(shù)據(jù)保護(hù)期中，若參比制劑獲得一個或多個新藥的臨床適應(yīng)癥的許可，且批準(zhǔn)前的科學(xué)評價表明該新適應(yīng)癥能提供比現(xiàn)有治療更顯著的臨床療效，則參比制劑可獲得額外1年的市場保護(hù)期，即10年的市場保護(hù)期最多可延長至11年。

  總結(jié)：通過對歐盟仿制藥審評審批程序進(jìn)行梳理可以看出，歐盟雖未建立統(tǒng)一的審評制度，但在嚴(yán)格的藥品監(jiān)管體制下，其一直致力于向公眾提供安全、可及的藥品。

03 中國仿制藥審評審批程序

  作為人口以及重大疾病高發(fā)病率及死亡率的大國，仿制藥戰(zhàn)略是我國藥品安全戰(zhàn)略的重要組成部分，不僅關(guān)系到仿制藥企業(yè)的生死存亡，更關(guān)系公眾基本健康權(quán)的保障。我國仿制藥一致性評價政策從2012年開始啟動，自2015年藥品審評審批制度改革以來，仿制藥一致性評價工作持續(xù)推進(jìn)。

  在各方力量共同推動下，通過一致性評價品種的臨床意義、經(jīng)濟(jì)價值逐漸顯現(xiàn)，越來越多的擁有與原研藥同等療效、價格更實(shí)惠的仿制藥“見世”，不斷滿足日益增長的醫(yī)療需求，極大地促進(jìn)了我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

（一）機(jī)構(gòu)職責(zé)

  我國仿制藥一致性評價工作最初是由中國食品藥品檢定研究院負(fù)責(zé)，2017年9月轉(zhuǎn)移到國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）負(fù)責(zé)受理和審評審批。仿制藥一致性評價技術(shù)審評涉及的部門主要包括統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部、化藥藥學(xué)部門、臨床部門、合規(guī)處及業(yè)務(wù)管理處等，完成一系列審評流程后，由藥審中心作出最終的行政審批決定。隨著藥品監(jiān)督管理體制不斷改革與完善，仿制藥審評主體、審評程序不斷明晰，審評團(tuán)隊(duì)不斷發(fā)展，審評效率得到了顯著提升。

（二）參比制劑

  2016年3月5日，國務(wù)院辦公室印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》明確，仿制藥與被仿制藥的一致性應(yīng)包括體系一致、藥學(xué)等效、生物等效/治療等效。根據(jù)《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》，仿制藥企業(yè)應(yīng)參照以下順序選擇參比制劑備案：原研藥品，在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美國、日本或歐盟批準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的藥品。對于化學(xué)仿制藥一致性評價的品種，如仿制藥企業(yè)所選用的參比制劑尚不在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑目錄中，申請人需盡快在參比制劑申請平臺提出參比制劑遴選申請。

（三）審評程序

  仿制藥一致性評價的對象為化學(xué)藥品，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審評審批的，均須開展一致性評價，包括國產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種。開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價首先要對申報(bào)藥物開展藥學(xué)研究。要與所選的參比制劑進(jìn)行全面對比研究，依據(jù)該藥品的特點(diǎn)和分類，驗(yàn)證其是否符合生物等效性試驗(yàn)豁免。開展生物等效性試驗(yàn)首先需要進(jìn)行備案，在符合規(guī)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，試驗(yàn)完成后，報(bào)國家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行形式審查，藥審中心進(jìn)行立卷審查，120天內(nèi)完成技術(shù)審評工作，最終由藥審中心作出行政審批決定（20天）。

（四）市場保護(hù)

  我國的橙皮書即《中國上市藥品目錄集》，于2017年12月29日首次發(fā)布。首部《中國上市藥品目錄集》收錄了131個品種，203個品種規(guī)格，包含了專利和數(shù)據(jù)保護(hù)等信息，可為仿制藥企業(yè)降低專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，為實(shí)施專利鏈接制度提供數(shù)據(jù)支持。2018年，《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）》中明確，對創(chuàng)新化學(xué)藥設(shè)置最高6年的數(shù)據(jù)保護(hù)期，保護(hù)期內(nèi)不批準(zhǔn)同品種上市；對在中國與境外同步申請上市的創(chuàng)新藥給予最長5年的專利保護(hù)期限補(bǔ)償；對罕見病用藥或兒童專用藥，自該適應(yīng)癥首次在中國獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期。

04 總結(jié)

  仿制藥一致性評價是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，國際上尚未有可復(fù)制的、完整成熟的制度體系可借鑒。為積極推進(jìn)仿制藥一致性評價工作，我國陸續(xù)出臺了相應(yīng)的評價方法和程序，審評審批工作機(jī)制逐漸明晰和完善。隨著我國藥品專利制度的不斷探索和逐漸完善，我國醫(yī)藥研發(fā)的積極性和新藥的可及性將得到顯著提升。

  通過對美國、歐盟和中國仿制藥審評審批程序進(jìn)行梳理，可以看到國際先進(jìn)的審評制度以及我國不斷更新和完善的審評體系。這些制度體系在一定程度上激發(fā)了制藥企業(yè)為自身生存發(fā)展而改進(jìn)的動力，是提高仿制藥質(zhì)量的重要途徑。同時，需要注意的是，當(dāng)前仿制藥審評工作尚存在一些亟需解決的問題，如參比制劑遴選中存在爭議的品種、尚未建立符合我國國情的且具有中國特色的藥品專利制度等等。在仿制藥和國際化的道路上，中國還任重道遠(yuǎn)。仿制藥審評審批政策改革是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要監(jiān)管部門、制藥企業(yè)等各方面資源協(xié)調(diào)、配合，在此前取得的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索、評估，不斷優(yōu)化我國仿制藥審評審批流程，加快高質(zhì)量仿制藥審批和“見世”速度。

參考文獻(xiàn)：[1]FDA.Office of Generic Drugs 2020 Annual Report［EB /OL］．[2021-2-11]. https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/office-generic-drugs-2020-annual-report.[2]EMA.Questions and answers on generic medicines［EB /OL］．[2012-11-22].

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本文來源于火石創(chuàng)造 作者 | 李晨碩